作者：SalimYusuf教授汉密尔顿麦克马斯特大学

35年循证之路

年，作者来到牛津大学为PeterSleight教授工作，开始研究β受体阻滞剂在减少急性心梗患者心肌梗死面积中的作用。当时人们对急性心脏病的治疗方法知之甚少，最常用的方法就是令患者卧床4周，并予以抗心律失常药物以抑制室性早搏。那时人们对抗凝剂的使用存有争议，因为无法确定冠脉血栓是心肌梗死的原因还是结果。一方面，GeorgioBaroldi与BillRoberts等病理学家认为梗死在先、血栓在后，另一方面WilliamFulton经过研究后则认为血栓的发生先于梗死。

当时DesmondJulian刚刚开始组建冠心病监护病房（CCU），且除颤是治疗室颤的唯一有效方法。患者在CCU的平均治疗时间长达1周，住院时间多为2周到1个月，住院患者的1个月及1年死亡率高达30%与50%。

直到后来，一系列的相关发现改变了这一现状。人们认识到了院前室颤的危害，很多亚组研究发现半数急性心梗患者在症状发作2小时内死亡，因此移动CCU救护车、医务人员除颤及早期快速入院治疗等院前救护系统理念开始出现。来自诺丁汉大学的Mitchell与Hampton开始向传统观点发出挑战，甚至对CCU的有效性提出质疑。在一项入选例急性心梗患者的随机试验中，他们发现CCU护理较家庭护理没有带来更多获益。有研究甚至发现长时间卧床及抗心律失常药治疗是有害的。Mitchell与Hampton的研究为心梗治疗做出了巨大贡献，他们勇于质疑已有教条，并且完成了随机对照试验，但试验局限性在于规模较小。

作者从事的β受体阻滞剂研究最初没有得出令人满意的结果，因为研究规模过小，只有50~例受试者，而且给药时间较晚，所用β受体阻滞剂为口服制剂，起效迟缓，不足以修正早期的心肌损伤。虽然这些研究并未发表，但作者在其博士毕业论文中曾经引用，EugeneBraunwald领头的多中心心肌梗死限度研究也得出了相似结果。经过拜访AkeHjalmarsson、LarsWilhelmssen、WolfgangKubler及PeterMaroko等多位学者之后，作者懂得了如何更好的设计试验及向其他学者学习的重要性，很多学者愿意分享他们的观点。

作者回到牛津之后首先联系了RichardPeto（世界著名临床试验专家之一），因为作者拜访的很多学者都是由此人推荐。然后作者拜访了RobinNorris（急性心梗研究工作先驱），他们进行了大量的讨论，也就是在这个时候，作者认识到讨论与反馈是深刻理解问题的重要环节之一，也是科学不断发展的基础。于是作者在重新设计试验时采用了早期（12小时内）静注β受体阻滞剂的做法，并在DavidBennett及DavidRamsdale的帮助下在曼彻斯特Wythenshawe医院进行了协作研究（原计划入选例急性心梗患者，但很快招募到例患者）。作者借鉴了RichardPeto的统计学观点和PeterSleight的临床观点，这是真正的统计学家与临床医生的合作。此后的30多年中，这些“合伙人”也一直保持着密切联系。

对例患者的初步研究结果令人激动，治疗组患者心肌梗死面积降低，且死亡率、室颤及其他心律失常发生率大幅度减少；无明显副作用出现，只发生部分心动过缓及低血压，进行阿托品、体液补给或停用β受体阻滞剂后恢复正常。该研究曾发表于《柳叶刀》、《英国医学杂志》及《循环》杂志。

尽管上述结果令人振奋，但RichardPeto强烈建议作者进行真实世界研究（在例患者中观察死亡率差异），因为他不相信β受体阻滞剂能够使患者的死亡率降低50%~60%之多。不要轻信所谓的显著获益，作者认为这是最为艰难但又真实的一课。首个ISIS试验设计较为简单，仅投入一百万英镑，但英国心脏基金曾两次拒绝拨款。这项ISIS研究需要12个国家家医疗中心的合作，也得到了帝国化学工业公司JohnVarigos与JohnCruickshank及多位欧洲国家领导人（包括来自意大利米兰的AldoSelvini,GianniTognoni,MariaGraziaFranzosi与AldoMaggioni）的帮助。ISIS1研究从最初的例受试者扩展为1例，结果发现β受体阻滞剂降低了受试者的死亡率（15%）、再梗死及室颤。这是急性心梗药物管理中的突破性进展，也是首个相对廉价且设计简单的大型试验。

同时，作者与RichardPeto、RoryCollins、PeterSleight等人也完成了很多系统性综述，比较了很多随机对照试验的结果，当时荟萃分析在临床医学研究中并不常见（图1）。TomChalmers曾进行过急性心梗抗凝研究的荟萃分析，因思路过于陈旧而备受批评，但这是一个非常有效且重要的概念。作者进行的两项系统性综述分别涉及了β受体阻滞剂与纤维蛋白溶解疗法，这些研究的统计学及临床思路更加详细且严谨，结果明确表明治疗使患者死亡率降低了20%~25%，但有待在大型试验中进行验证。这两项报告为开展后续大型多中心试验及荟萃分析的广泛应用奠定了基础。

图1作者与RichardPeto、RoryCollins、PeterSleight合影

ISIS-1试验为合作研究创造了环境，作者的荟萃分析发现纤维蛋白溶解疗法能够有效治疗心梗。DeWood与PeterRentrop则相继发现急性心梗的原因可能是血栓所致冠脉阻塞，而注射链激酶可溶解冠脉血栓，这都促生了后来的GISSI1与ISIS2试验。链激酶使受试者的死亡率降低了25%，阿司匹林可使这类获益翻倍，因此两药联用能使死亡率降低近50%。这两项研究改变了心脏病学治疗实践，首先人们发现了能够真正挽救患者生命的治疗方法（图2），其次是需要开展大型的国际合作试验以验证这些重要而似乎可信的获益。至此，心脏病及其他领域的大型国际合作试验时代正式拉开序幕。同时，斯堪的纳维亚及美国的β受体阻滞剂研究再次确认了该药在心梗后的疗效，且荟萃分析发现阿司匹林能够增加患者获益。

图2ISIS-2结果

作者于年转至国家心肺血液研究所工作，此时其工作重心也转为左室功能障碍及心衰治疗研究。这类疾病的发病率及死亡率都非常高，且伴有严重症状，但却少有相关研究工作（多为结论相互矛盾或不明确的小型研究），也没有能够明确降低患者发病率及死亡率的有效方法（利尿剂主要用于缓解症状）。SOLVD与CONSEN-SUS27是首批研究左室功能障碍的大型试验，其结果表明ACEI在心衰或收缩功能障碍患者治疗中具有广泛的价值。SOLVD研究对后续β阻滞剂、螺内酯及装置治疗心衰的研究设计造成了深远影响。

来到麦克马斯特大学之后，作者所在的人群健康研究工作组发现ACEI能够有效治疗患有血管疾病的非心衰人群，并降低其死亡、心梗及卒中风险（HOPE研究）。同时，20多项大型研究也确立了他汀在一级与二级预防中的作用（图3），这意味心血管病预防工作已经取得了实质性的进展——我们已经掌握了很多降低急性心梗患者死亡率的治疗方法（表1）。后续研究发现了氯吡格雷及磺达肝葵钠在急性冠脉综合征治疗中的作用，近期试验也发现新型口服抗凝药物（NOAC）在房颤抗凝中表现良好。

图3HOPE试验结果

表1简单二级预防的累积效果

在长期二级预防中，4种简单的药物（抗血小板药物、β受体阻滞剂、ACEI与他汀）再加上健康的生活方式（不吸烟、健康饮食及适度运动）即可减少80%~90%的后续死亡与再梗死风险（表1），人们已经掌握了减少早发心血管病的多种工具。心脏病及心衰患者的治疗经历了35年的漫长路程，这要归功于无数学者的不懈努力与精诚合作。

由于作者来自印度，所以他非常渴望找到印度及其他低收入国家心血管病高发的原因，因此与PremPais合作开展了首个急性心梗病因个案研究，这引发了后续的INTERHEART研究（52个国家）、INTERSTROKE研究（36个国家）及PURE研究（26个国家），这些研究旨在明确风险因素、环境及卫生系统对心血管病和其他非传染性疾病的影响。

图4对17个国家例受试者基线风险与4年心血管疾病事件的调查结果

未来的挑战是什么？

首先，不论是在低收入还是高收入国家，都应全面践行已知的治疗理念。但事实却是，仅有不足50%的患者得到了合理的心血管病救治，即便这些治疗非常廉价（图5）。其次，低收入国家的情况比高收入国家更加糟糕，例如非洲国家人群心梗后阿司匹林治疗率不足3%，他汀治疗率不足1%，南亚及中国地区（占世界人口40%）与非洲情况相似。第三，多数低、中收入国家因技术或经济问题而无法进行最简单的心血管病治疗，因此需要建议政府降低治疗成本。调查发现，低中收入国家对医疗卫生的投入每增加1%GDP（用于提供非传染病治疗需要药物、控制烟草），即可降低50%的心血管病死亡，避免~0万/年的过早死亡、心脏病及卒中。作者认为这需要各界的共同努力，而且需要立即行动起来！

图5不同收入水平国家人群用药情况

医脉通编译自：A35-yearjourneytoevidence-basedmedicine:apersonalstory1.EHJ.20July

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长按







































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